San Francisco. Will Rodman (James Franco) é um cientista que trabalha em um laboratório onde são realizadas experiências com macacos. Ele está interessado em descobrir novos medicamentos para a cura do mal de Alzheimer, já que seu pai, Charles (John Lithgow), sofre da doença. Após um dos macacos escapar e provocar vários estragos, sua pesquisa é cancelada.

Will não desiste e leva para casa algumas amostras do medicamento, aplicando-as no próprio pai, e também um filhote de macaco de uma das cobaias do laboratório. Logo Charles não apenas se recupera como tem a memória melhorada, graças ao medicamento. Já o filhote, que recebe o nome de César, demonstra ter inteligência fora do comum, já que recebeu geneticamente os medicamentos aplicados na mãe.

O trio leva uma vida tranquila, até que, anos mais tarde, o remédio para de funcionar em Charles e, em uma tentativa de defendê-lo, César ataca um vizinho. O macaco é então engaiolado, onde passa a ter contato com outros símios e, cada vez mais, se revolta com a situação.